englishslovensky

Objasnenie nových prometastických funkcií nádorovo-asociovanej karbonickej anhydrázy IX a jej interakcie s zápalovou odpoveďou

Vedúci projektu: Jozef Bizik
Trvanie projektu: 2015 - 2019

Nádorové mikroprostredie je zložitý ekosystém pozostávajúci z navzájom sa ovplyvňujúcich zložiek - nádorových a stromálnych buniek, extracelulárnej matrix, solubilných faktorov a cytokínov. Charakteristická črta nádorového mikroprostredia - hypoxia je považovaná za indikátor zlej prognózy. Medzi najviac hypoxiou-indukované proteíny patrí karbonická anhydráza IX (CA IX), ktorej zvýšená expresia v tkanivách je často korelovaná s vysokou malignitou nádoru a ktorej hlavnou úlohou je udržiavanie intracelulárnej pH homeostázy spojenej s acidifikáciou extracelulárneho prostredia. Pritom platí, že hodnoty intracelulárneho aj extracelulárneho pH prísne kontrolujú mnohé bunkové procesy. Medzi ne patrí aj tvorba invazívnych štruktúr tzv. invadopódií, ktorá predstavuje dôležitý krok pri metastázovaní nádorových buniek. Práve proteín CA IX može prostredníctvom svojej enzymatickej aktivity významne ovplyvňovať ich tvorbu. Naše najnovšie výsledky naznačujú, že ďalší mechanizmus, ktorým by CA IX mohla participovať v procese invadovania je jej signálna kooperácia s proteínmi ako Arp2/3, WASP a mDia, zodpovednými za aktínovú polymerizáciu v invadopódiách. Molekulárny mechanizmus tohto prepojenia bude predmetom nášho skúmania. Okrem toho, z hľadiska migrácie a invazívnosti, je zaujímavá schopnosť proteoglykánovej domény CA IX viazať ECM proteíny, a tým podporovať disemináciu nádorových buniek. Navyše bolo dokázané, že niektoré zápalové mediátory ako COX-2 a IL-6 zvyšujú expresiu CA IX. Hypoxia, nekróza a prozápalová reakcia sú úzko prepojené počas malígnej progresie. Napriek tomu nie je doposiaľ objasnené, ako s nekrózou-súvisiaca signalizácia moduluje hypoxiu na molekulárnej úrovni. V tomto projekte by sme preto prostredníctvom štúdia CA IX chceli identifikovať funkčné spojenie medzi nekrózou-indukovanými signálnymi molekulami, hypoxiou a invazívnym potenciálom nádorových buniek a následne hľadať možnosti ich ovplyvnenia a inhibície.

Valid HTML 4.01 Transitional